原文登載於【台灣科技媒體中心】，原標題為《「生物工程技術的角膜以微創手術植入後可改善病患視力」專家意見》。 議 …

^{原文登載於【台灣科技媒體中心】，原標題為《「生物工程技術的角膜以微創手術植入後可改善病患視力」專家意見》。}

議題背景：

今（2022）年8月11日，國際期刊《自然－生物技術》（Nature Biotechnology）發表了最新研究。研究團隊從豬皮中萃取出膠原蛋白，並以化學方法改良，提高膠原蛋白的強度和穩定度後製作成人工的角膜，並且使用微創手術移植入病患眼部後24個月，觀察到病患的最佳矯正視力（Best spectacle-corrected visual acuity, BSCVA）從原本的0.1改善到0.4（或是說20/200改善到20/50）。相對於等待捐贈的人類角膜，作者提到他們的研究提供一種更容易取得、速度更快的人工角膜替代方案，可幫助廣大的病患。台灣科技媒體中心特邀三位包含生物工程、眼科生物力學以及眼科醫療的專家發表看法。

研究原文：

• Rafat, M., Jabbarvand, M., Sharma, N. et al. Bioengineered corneal tissue for minimally invasive vision restoration in advanced keratoconus in two clinical cohorts. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01408-w

專家怎麼說？

2022年08月18日
長庚大學生物醫學工程研究所特聘教授 賴瑞陽

1. 這份研究的重要性為何？

就領域發展而言，角膜生物工程的研究已有數十年的歷史。初期階段因距離實際應用仍有一段鴻溝，相關研究主要係於材料科學領域進行改良與研發。隨醫材工程演進，本篇研究的亮點已非報導嶄新的生物材料，而是聚焦於實際將生物材料移植至病患眼組織的術後追蹤結果評估。
就我個人觀點而言，有鑑於全球多數國家均受限於捐贈角膜組織不足的困境，發展生物工程技術的角膜組織並應用於眼組織的臨床重建醫學，確實為一項可改善人類醫療福祉的重要議題。

2. 研究有哪些推論上的限制？還需要哪些評估或後續的研究？

此技術目前最容易讓讀者好奇的是，外來的生物工程組織移植至病患的異常功能組織是否能適應並恢復良好，從而可避免術後諸多潛在的併發症，例如青光眼。但作者的技術目前仍無法驗證此區塊。且以科研創見的突破性而論，若最佳矯正視力（BSCVA）僅由0.1改善至0.4，似乎並非相當顯著的改善程度。

此外，因為生物工程組織移植後，已無法獲得病患檢體進行組織的各項性質分析，從而推斷接受者的細胞是否適應此一外來醫材支架，所以細部的角膜神經支配與角膜細胞變化均是此篇研究尚未探索的環節，也仍無法得知研究中生物工程角膜的生物力學是否能確切符合正常眼組織的強度。而且，每一批從動物組織獲取的生物材料均有天然來源的差異性，要如何標準化這些材料，讓每一份製作出的角膜條件都保持一致，仍是亟待克服的挑戰。目前尚難由該篇研究得知外來組織和病患組織是否整合良好，尤其是手術縫合的邊緣部位。這篇研究仍無法在學理上證明其生物工程角膜植入物，是否會影響移植後病患眼內環境的穩定與平衡，甚而引起青光眼的潛在可能。

3. 以生物工程技術做眼部組織的發展現況如何？這份研究是否有克服一些人工角膜技術發展的難題？

雖然作者定位其研發的生物工程角膜僅作為一替代結構，但有助作為等待最終器官移植的過渡期間一暫時替代方案。

2022年08月19日
國立臺灣大學醫學工程學系副教授 施博仁

1. 這份研究的重要性為何？

本研究提供的是一種部分植入角膜的概念，因為角膜有五層厚度，所以該團隊發展角膜基質組織的替代品時，植入中間層的角膜，藉此提升角膜的厚度，降低角膜凸出。

此方法取代了開放式的切除和縫補過程，僅由周邊角膜植入，無需去除患者的眼睛組織，也無需縫合，角膜神經和細胞層完好無損，更促進傷口快速癒合。但是，為了永久植入於眼角膜內，存在人造材料的生物相容和安全議題，以及植入後的透光和材料降解、變薄等議題。除了角膜植入的手術技術外，解決永久植入時衍生的議題，是本研究重要的貢獻。

傳統的角膜移植術多屬於全角膜移植，將患者的角膜挖除一固定的圓尺寸缺口，再縫補上捐贈者同尺寸的角膜。另有此研究使用的部分角膜移植的方法，僅為患者換部分層的角膜。兩種方式受限於疾病的類型與需移植的區域。然若為圓錐角膜患者，每一位的角膜幾何形狀相差很大，大多使用全角膜移植。圓錐角膜的疾病最大的病徵在於角膜中央區不規則的變薄。後因眼內的液體壓力導致角膜不規則凸出，造成視覺成像扭曲，目前大多以配戴隱形眼鏡以壓抑角膜的變形。以晚期病例而言，患者已經不能長時間佩戴隱形眼鏡。因為角膜曲率過陡，隱形眼鏡無法正確貼合角膜表面，導致鏡片移動、屈光不規則、眼睛不適或刺激。

2. 研究有哪些推論上的限制？還需要哪些評估或後續的研究？

本研究克服了植入安全性和透光性的基本問題，以及恢復重症病患佩戴隱形眼鏡的耐受性。但後續仍衍生新的議題需要克服，也是本研究發展的目前限制。

本研究為使角膜增厚，植入角膜組織的替代品，但是植入的厚度和幾何形狀將影響光線進入角膜的折射行為。目前只有二種規格厚度的植入物，故經過手術的病患仍必須配戴客製化的隱形眼鏡，藉由隱形眼鏡矯正視力，並且隱形眼鏡也提供輔助的壓力以限制角膜外凸。然而，角膜外凸是力學議題，必須經過精確的運算才不會造成不規則變形。所以，將來客製化植入物的幾何尺寸和隱形眼鏡，甚至不需使用隱形眼鏡，都是走向更精準醫學的必要努力。

3. 以生物工程技術做眼部組織的發展現況如何？這份研究是否有克服一些人工角膜技術發展的難題？

過去，近視手術是在角膜內移除組織，使角膜變薄以達到屈光的目的，例如，坊間很多診所宣稱使用先進雷射光切削以快速回復視力。然而，在角膜內植入生物工程技術作的替代物是新的嘗試，特別是在不到0.5公釐的角膜厚度中，以手術植入，以手工方式植入的難度是高。但是，不排除未來發展設備可方便執行此項任務。

在材料發展的另一面向上，本研究所提出的角膜組織替代品在機械性質、光學性質和生物相容性上都經過考驗，更重要的是已在豬眼和人眼上實踐，並未導致不同程度的變薄、透明度喪失、新血管形成、排斥或其他不良事件。

雖然，已有很多世界團隊宣稱成功地化學合成出人造角膜，但一系列從動物實驗，一直到人體實驗的成功卻相對較少，該隊確實付出很多努力和心血。總之，本研究提出一種材料和角膜內植入的新思維，希望解決角膜捐贈短缺的問題。

2022年08月19日
林口長庚醫院眼科部眼角膜科主治醫師 陳宏吉

1. 這份研究的重要性為何？

本研究團隊從事眼角膜生物工程逾十年，成果豐碩。本論文聚焦在嚴重性圓錐角膜（advanced keratoconus）此疾病的可能治療方案，而研發關鍵是由來自豬隻的生物工程雙重交聯化物質（BPCDX）；特色是符合GMP規範生產的透明、可移植水膠。這個新穎的生物材料BPCDX，有以下三大優勢：

首先，一改該團隊先前由酵母菌轉殖而來的遺傳工程材料[1][2]，BPCDX的生物力學張力較強，移植時也不需要縫線固定。
再來，BPCDX經過ISO認證的無菌包裝，提供偏遠地區尤其是缺乏生物組織庫的醫療院所一樣可以實行手術。
因為移植時不需縫合，可用捲曲植入式，手術傷口也可達到損傷最小化（minimal invasive）。

2. 研究有哪些推論上的限制？還需要哪些評估或後續的研究？

儘管BPCDX在臨床前（動物）實驗顯示角膜厚度穩定，一改該團隊先前的遺傳工程材料厚度不穩定的缺點。但是，雙邊臨床實驗結果顯示，相較於印度病患術後角膜厚度及曲率穩定，伊朗的結果並不如預期。

雖然BPCDX在臨床前（動物）實驗顯示角膜基底神經有生長情形，但在臨床實驗結果並無角膜神經評估的項目，臨床上無法驗證。

3. 移植眼部組織的發展現況如何？這份研究是否有克服一些人工角膜技術發展的難題？

最先進的技術是在角膜的基質內注射自體脂肪幹細胞（ADASCs）[3]，以飛秒雷射輔助定位並建立出一個可以注射細胞的空間，稱為角膜的基質囊袋，再以25號針頭注射自體脂肪幹細胞進入角膜囊袋。技術上較為簡便，學習時間較短。

此外就是一般近視手術會取出較薄的一部份角膜組織，這些剩餘的檢體經過良好保存和分類，可以移植給適合的嚴重性圓錐角膜病患[4]，此項技術目前的案例中，尚無被報導諸如發炎、混濁、血管新生或感染等嚴重的併發症。況且，近年來SMILE手術十分風行，全球每年手術量以百萬計算。以此觀之，可以建立透鏡專屬的組織庫，提供穩定的移植供體，屬於異體但非異種移植，在醫學倫理上也較為可行。

總而言之，本研究與上述兩項研究的結果各有千秋， 並無互相克服難題的情形。

參考文獻：

[1] Tissue engineering: Vision restored. Nature 467, 8 (2010).

[2] Fagerholm P, Lagali NS, Ong JA, et al. Stable corneal regeneration four years after implantation of a cell-free recombinant human collagen scaffold. Biomaterials 2014; 35(8): 2420–2427.

[3] El Zarif, Mona OD, MSc*,†,‡,§; Alió, Jorge L. MD, PhD, FEBOphth¶,†; Alió del Barrio, Jorge L. MD, PhD, FEBOS-CR¶,†; Abdul Jawad, Karim BSc*; Palazón-Bru, Antonio PhD‖; Abdul Jawad, Ziad OD*; De Miguel, María P. PhD**; Makdissy, Nehman PhD§. Corneal Stromal Regeneration Therapy for Advanced Keratoconus: Long-term Outcomes at 3 Years. Cornea: June 2021 - Volume 40 - Issue 6 - p 741-754

doi: 10.1097/ICO.0000000000002646

[4] Mastropasqua, L., Nubile, M., Salgari, N. & Mastropasqua, R. Femtosecond Laser–Assisted Stromal Lenticule Addition Keratoplasty for the Treatment of Advanced Keratoconus: A Preliminary Study. J. Refract. Surg. 34, 36–44 (2018).

文章授權於台灣科技媒體中心

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