風險不只來自精子突變！中興大學揭老化環境如何改寫幹細胞競爭

記者黃仁杰／台北報導

父親生育年齡愈高，子代罹患部分神經發育或精神疾病的風險可能隨之增加。過去研究多將焦點放在精子累積的基因突變，但國立中興大學研究團隊透過雄性果蠅發現，影響「父系年齡效應」的關鍵，可能還包括精子幹細胞所處的微環境老化，進而改變細胞之間的競爭與選汰。

研究由中興大學分子生物學研究所曾振圓助理教授團隊與美國紐約大學醫學院合作，成果已發表於國際期刊《Science Advances》。

所謂「父系年齡效應」，是指父親生育年齡較高時，子女罹患部分精神疾病、神經發育障礙或遺傳疾病的風險略為上升。隨著晚婚、晚育成為趨勢，這項議題近年逐漸受到重視。

目前主流假說認為，男性一生持續製造精子，精子幹細胞也會隨年齡累積自發性突變。部分突變可能賦予細胞生長或競爭優勢，使其在睪丸中逐漸擴張，並提高突變傳給下一代的機率。

例如，英國衛爾康桑格研究院與倫敦國王學院先前研究發現，帶有特定致病突變的精子前驅細胞，可能因具生長優勢而隨年齡增加。台灣國家衛生研究院研究也指出，父親生育年齡每增加一歲，子代平均會多出約1.5個新生突變。

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不過，中興大學團隊進一步發現，影響細胞競爭的，不只有突變本身，精子幹細胞所處的環境也會隨年齡改變。

研究團隊以雄性果蠅為模型，觀察精子幹細胞老化過程。果蠅壽命短、睪丸結構相對單純，且許多調控精子幹細胞的機制與哺乳類相似，因此適合用來追蹤生殖細胞與微環境之間的變化。

研究發現，隨著果蠅睪丸老化，維持精子幹細胞功能的重要BMP訊號會逐漸減弱，並連帶改變細胞外基質與細胞黏附環境。這些變化不只使幹細胞數量下降，也重塑了細胞競爭的條件。

團隊將精子幹細胞比喻為種子，微環境則像提供養分的土壤。當土壤隨年齡老化、養分與結構改變，不同種子的生存優勢也會重新洗牌。部分較能適應老化環境、或本身具有競爭優勢的幹細胞，可能更容易占據原有位置，進一步排擠正常細胞。

研究人員也在年輕雄果蠅中製造具有競爭優勢的精子幹細胞，結果發現，這些細胞不只會擴張，還會重塑周圍微環境，促使正常幹細胞離開原本位置，顯示精子幹細胞的選汰並非完全隨機，而是受到特定分子訊號與環境條件共同控制。

這項研究指出，父系年齡效應不能只從「精子累積多少突變」來理解。老化的生殖微環境，也可能決定哪些精子幹細胞能夠留下、擴張，甚至放大特定突變的影響。未來若能在人類或其他哺乳類動物中，進一步確認相關訊號與基因變化，可能有助於找出男性生殖老化的早期指標，並提供評估高齡生育風險的新方向。