你以為阿茲海默症的風險從大腦內部開始？研究發現是「邊界」

記者彭夢竺／編譯

美國格萊斯頓研究所（Gladstone Institutes）與加州大學舊金山分校（UCSF）的研究團隊發現，許多神經退化性疾病的已知基因風險因子，並非作用於神經元本身，而是影響大腦的血管和免疫細胞，為未來開發新療法提供了全新方向。這個研究改變了人們對於阿茲海默症的認知。

「守門員」細胞成病變主戰場

根據《ScienceDaily》報導，長久以來，科學界在研究阿茲海默症等腦部疾病時，多數將焦點放在神經元上。然而，這項發表在期刊《Neuron》的最新研究指出，大腦的健康不僅僅取決於神經元。一個由血管細胞與免疫細胞構成的複雜網路，扮演著大腦的「專屬守衛」，形成血腦屏障，嚴格控制物質進出、清除廢物並抵禦外來威脅。

研究顯示，許多神經退化性疾病（如阿茲海默症、帕金森氏症和多發性硬化症）的基因風險因子，其作用位置正是這些「守門員」細胞，而非過去認為的神經元。

格萊斯頓研究所的資深作者 Andrew C. Yang 博士表示：「我希望我們的發現能讓更多人關注這些形成大腦邊界的細胞，它們可能才是阿茲海默症等疾病的真正主戰場。」

新技術揭示基因「開關」的運作機制

過去大規模的基因研究已發現數十種與神經疾病高風險相關的DNA變異。但其中一個謎團是，超過90%的變異並不在基因本身，而是在周圍不編碼蛋白質、曾被稱為「垃圾DNA」的區域。這些區域其實像複雜的調光開關，能控制基因的開啟或關閉。

過去因缺乏完整的「開關」地圖，科學家難以確切知道哪個開關控制哪個基因，或是在哪種腦細胞中運作，阻礙了從基因發現到新療法的進展。

為了解決這個難題，格萊斯頓研究團隊開發了一項名為MultiVINE-seq的新技術，能從死後的人類腦組織中，溫和地分離出血管和免疫細胞。這項技術首次能同時描繪出每個細胞內的基因活動和「調光開關」設定，讓科學家得以詳細檢視基因風險變異在不同腦細胞中的運作方式。

中風與阿茲海默症的破壞機制大不相同

這項研究最驚人的發現之一是，不同疾病的基因風險變異，對大腦屏障系統的影響方式也截然不同。研究作者之一Madigan Reid博士指出：「我們驚訝地看到，中風和阿茲海默症的基因驅動因素有如此明顯的差異，儘管兩者都與大腦血管有關。」

中風：基因變異主要影響負責血管結構完整性的基因，可能導致血管壁物理性變弱。

阿茲海默症：基因變異則會增強調節免疫活動的基因，表明過度發炎才是關鍵問題。

特別值得關注的是，研究團隊在超過三分之一人口中存在的PTK2B基因附近，發現了一個常見的阿茲海默症相關變異。這個變異在T細胞（一種免疫細胞）中特別活躍，會增強該基因的表現，可能促使T細胞活化並進入大腦，導致免疫細胞過度活躍。研究人員在阿茲海默症標誌物類澱粉蛋白斑塊附近，發現了這些過度活化的免疫細胞。

治療新契機 從「大腦外部」著手

這項研究點出了保護大腦的2大新方向。

生活與環境因素：這些處於大腦與身體關鍵介面的細胞，持續受到生活方式和環境暴露的影響，這些因素可能與遺傳傾向相互作用，共同引發疾病。

藥物新靶點：由於這些細胞位於大腦邊界，使得未來的藥物開發，有望在不需穿過難以攻克的血腦屏障下，從「外部」強化大腦的防禦。

Yang博士總結道：「這項研究將大腦的血管和免疫細胞推向了聚光燈下。考量到它們獨特的位置與功能，我們的研究或許能為未來提供更具可及性的藥物靶點和生活方式干預，以由外而內地保護大腦。」

資料來源：ScienceDaily