科學家揪出阿茲海默症隱藏誘因 新化合物有望抑制腦部發炎

記者許若茵／編譯

南加州大學研究人員發現一類實驗性化合物，可能有助降低與阿茲海默症相關的腦部發炎。

這項發表於《npj Drug Discovery》的研究，聚焦於一種名為鈣依賴性磷脂酶A2（cPLA2）的酵素，研究顯示，該酵素可能在腦部發炎過程中扮演重要角色。

APOE4被認為是目前已知與阿茲海默症關聯最強的基因風險因子。USC研究團隊在研究帶有APOE4基因的人時，發現cPLA2活性升高與阿茲海默症風險有關。雖然許多APOE4攜帶者並未罹患阿茲海默症，但研究發現，cPLA2活性較高者，出現疾病的可能性也較高。

由於cPLA2同時對維持正常腦部功能相當重要，因此科學家必須找到能降低其有害活性、但又不完全關閉該酵素的方法，另一項挑戰則是尋找體積夠小、能穿越血腦屏障並有效進入大腦的化合物。

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研究資深作者、Hussein Yassine表示，「在這項研究中，我們找到能選擇性作用於cPLA2的化合物，且對其他維持正常細胞功能的重要PLA2酵素影響極低。」無論在細胞模型或動物模型中，這些化合物都能在低濃度下有效降低cPLA2活性，顯示其在與大腦相關系統中具有高度效力。

為尋找潛在治療方式，研究人員利用大規模電腦運算篩選數十億種可能分子，研究團隊優先挑選能選擇性鎖定cPLA2、可進入大腦，且能在生理條件下維持活性的化合物，在縮小候選名單後，藥理學家Stan Louie負責進一步準備化合物，用於動物實驗測試，並評估其進入大腦的能力。

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其中一種cPLA2抑制劑在人體腦細胞暴露於與阿茲海默症相關壓力條件時，成功降低有害cPLA2活化，成為最具潛力候選藥物，在小鼠研究中，該化合物成功穿越血腦屏障，並影響與阿茲海默症有關的神經發炎路徑，研究結果顯示，選擇性抑制cPLA2可能成為治療神經退化疾病的一項潛在策略。

Hussein Yassine表示，「我們的目標是了解，鎖定發炎機制是否能改變阿茲海默症風險，特別是在APOE4攜帶者身上。」下一階段研究將著重於審慎評估調節這條路徑是否安全、可行，以及是否真的對人類疾病具有實質意義，而非僅停留在理論承諾。

資料來源：sciencedaily